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[药物化学进展] 浅析多肽药物合成技术的优化

[药物化学进展] 浅析多肽药物合成技术的优化

目前多肽药物已经广泛应用于临床,其具有药用剂量小、副作用低、易于进入应用等特点,因此应用前景较好,已成为药物化学研发的重点之一。通过对肽分子进行修饰,改变结构或引入非肽结构,不仅可以降低毒素作用,还能突破多肽药物合成难题,可以说是对多肽药物合成技术的优化。

1、多肽药物的天然活性肽库

多肽药物一般指2-50个氨基酸的短肽,再长就算是蛋白药物了,多肽在大小、合成难易、选择性、活性等诸多性质介于小分子药物和生物大分子药物之间。美迪西多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题,致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题,目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成,到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。

多肽类药物研发库有内源性和外源性生物活性肽,尽管这两者可以直接开发为药物,但由于其固有特性,往往需要经过化学修饰,赋予其适合药物开发的特性,才能开发为有价值的药物。

(1)多肽药物的内源性活性肽

存在于体内的信号分子有相当数量是肽和蛋白质,许多疾病的发生、发展均与这些物质的失衡有关。因此,源于生物体本身的蛋白质、多肽类药物日益受到重视,它们被称为内源性活性肽或蛋白质。由于生物活性肽在体内含量极少而效应极强,分布广泛,因而为多种药物研发提供了天然先导化合物。

(2)外源性生物活性肽

外源性肽是生物活性肽的另一重要来源,尤其是源于动物的肽类毒素和抗生素,如蜂毒、蛇毒、蛙毒、芋螺毒素等。其生理效应强,作用广泛,在药物研发中已经引起极大关注,特别是在镇痛、抗炎、抗肿瘤、治疗神经系统疾病领域,不乏已经开发为药物的先例。

2、肽类药物的优缺点

肽类药物有其自身的优点和缺点。其优点在于:

(1)肽类药物多数源于内源性肽或其他天然肽,因此,其结构清楚,作用机制明确;

(2)与多数一般有机小分子药物相比,肽类药物具有活性高、用药剂量小、毒副作用低、代谢终产物为氨基酸等突出特点;

(3)与蛋白类相比,较小的肽几乎没有免疫原性;

(4)多肽药物可以化学合成,产品纯度高,质量可控。

其缺点在于:

(1)易降解、半衰期较短;生物利用度差;

(2)大多不能口服,一般为注射剂,需要研发适当的给药方式;

(3)大规模合成、分离纯化难度大;

(4)大肽具有免疫原性。

3多肽药物合成技术的优化

我国有研究者通过着重研究人体重要的内源性多肽与自主设计的多肽分子,开展非天然氨基酸的手性合成,以克服现有多肽药物化学修饰的方法相对单一、修饰结构单元有限等问题。

此外,还可以引入非天然氨基酸,提高多肽药物的稳定性;采用“阴阳平衡策略,提高多肽药物通透血脑屏障的能力;依据作用机制,设计新型多肽药物以降低毒副作用。目前还可以利用计算机辅助技术合理设计多肽候选药物。

在肽类似物的结构设计中,针对易酶解位点的氨基酸进行结构修饰,往往也可以增加其稳定性。我国有研究者通过人为设计的非天然序列HIV融合抑制剂,以3D结构为起点,而与天然配基序列无关,进行抗HIV融合肽设计,破除HIV融合包膜形成,可以从早期介入对HIV病毒的控制;采用甜菜碱对模型肽GRRTT20N-末端进行修饰,以增加难溶性多肽的水溶性且抑制肽的聚集等。

从肽类药物本身的分子结构进行改选,是改变其药理活性和成药性的根本。越来越多的肽类药物具有多重修饰的结构特征,因此,化学修饰已经成为多肽药物研发的重要内容,新的修饰理念进展值得关注。所以科研人员可以根据肽类药物的这些特点,进行结构设计和化学修饰,充分发挥其优点,克服或避免其缺点,针对相应的适应证,达到研发的预期目标。



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  • chenws   金币  +5   感谢参与!   18-7-13 15:58


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