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[肿瘤] TNF阻断可提高PD-1和CTLA-4单抗联合疗法的抗肿瘤效果

[肿瘤] TNF阻断可提高PD-1和CTLA-4单抗联合疗法的抗肿瘤效果

不同于传统的放疗和化疗直接杀伤肿瘤细胞,PD-1单克隆抗体和CTLA-4单克隆抗体都是通过调动机体的免疫系统来达到杀伤肿瘤的目的,而将PD-1和CTLA-4单抗联合起来,效果会好很多,但是同时副作用也会翻倍。最近有研究者通过临床前动物实验研究发现,在PD-1和CTLA-4单抗疗法之前进行TNF阻断,能防止自身免疫样的不良反应的发生,同时可提高双联疗法的抗肿瘤效果。

1、PD-1和CTLA-4强强联合的优势

细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)又名CD152,是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。CTLA-4与其配体B7分子结合后产生抑制性信号,抑制T细胞激活,使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。临床前动物实验研究发现阻断小鼠CTLA-4后肿瘤的控制率提高,由此研发了抗CTLA-4单克隆抗体。

CTLA-4抗体产生的抗肿瘤作用包括两种机制:①干扰肿瘤特异性效应细胞如CD8细胞,导致其克隆扩增;②去除肿瘤诱导的调节性T细胞(Treg),Treg细胞可抑制肿瘤相关抗原的免疫反应。在非小细胞肺癌肿瘤组织中,Treg细胞的数量远远高于正常的肺组织,Treg细胞可能是一个重要的预后因子。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖,从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。CTLA-4为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的方法。因此发展抗CTLA-4抗体用于肿瘤的免疫治疗,是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点。

PD-1单抗是重要的免疫检查点抑制剂,在多种肿瘤的治疗中均表现出良好的疗效。PD-1通过调节免疫系统功能,引导免疫系统攻击肿瘤细胞,有望和其他免疫检查点抑制剂、靶向药、化疗药等联合用药,达到更好的抗肿瘤疗效。 

临床前动物实验及临床试验结果均表明,联合治疗可能是肿瘤免疫治疗更有效的治疗方式。药物的研发需要经历临床前动物实验和临床研究2个阶段,临床前动物实验是临床研究的基础和前体,主要使用动物模型测试药物对疾病的潜在治疗效果。美迪西生物医药是一家从事临床前医药研发外包的公司,专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案,其拥有多年研发技术经验积累,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面有专业的知识。  

PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1。在理论上,两种药物针对了肿瘤细胞免疫逃逸机制的不同阶段,联合使用更有利的削弱了肿瘤的免疫逃逸能力,促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。美国食品药品监督管理局,正式批准PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗,用于晚期微卫星不稳定的肠癌,这是该组合疗法获得的又一项适应症。事实上,该疗法在恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌以及肠癌等多种肿瘤中,均有非常好的疗效。然而有研究发现PD-L1单抗与CTLA-4单抗联合用药的药物花费也不少,副作用也会翻倍,比较常见的副作用有腹泻和肠炎,脂肪酶增多等。

2、TNF阻断可提高PD-1和CTLA-4单抗联合疗法的抗肿瘤效果。

最近发表在Nature上的一篇名为“Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy”的文章指出,来自西班牙的Pedro Berraondo教授和Ignacio Melero教授团队通过小鼠实验发现,TNF阻断可提高PD-1和CTLA-4单抗联合疗法的抗肿瘤效果。

研究发现,在免疫检查点阻断双联疗法中结肠炎最为常见的免疫相关不良反应。该研究团队首先通过葡聚糖硫酸钠DSS诱导的小鼠肠炎实验发现,抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体双联疗法会加重DSS诱导的肠炎症状,而预防性进行抗TNF单克隆抗体或TNF抑制剂etanercept给药,则能显著减轻这种症状。研究人员通过接下来的机制研究,发现TNF阻断能够进一步增强抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的肿瘤特异性CD8+T细胞向肿瘤微环境和引流淋巴结中的浸润。同时TNF的阻断也减缓了T细胞激活诱导的细胞死亡。

研究人员为了进一步探索其应用价值,构建了一个移植物抗宿主疾病模型。他们将人的外周血单核细胞输入Rag2−/−Il2rg−/−免疫缺陷小鼠中,发现小鼠会产生严重的多器官自身免疫炎症。抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用也加重了自身免疫炎症,而进行etanercept给药能显著减轻抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的炎症。

随后,研究人员在该种小鼠中接种HT29结肠癌细胞发现,抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用可以在一定程度上控制肿瘤的进展,同时TNF抑制剂etanercept的使用可以明显减缓移植物抗宿主反应引起的肝炎和肠炎,但并不会减弱双联疗法的抗肿瘤治疗效应。这一研究结果,为临床上联合使用免疫检查点抑制剂时有效性和毒副作用的判断提供了可行性策略。


评分记录
  • chenws   金币  +5   感谢参与!   19-5-20 16:35


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