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[版块公告] 新年有奖活动二:抗病毒药物的介绍及合成

[版块公告] 新年有奖活动二:抗病毒药物的介绍及合成

抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂,不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织,或者缓和病情使之不出现临床症状。

熟知的几大病毒:人类免疫缺陷病毒(HIV),乙型肝炎病毒(HBV),巨细胞病毒(CMV),疱疹病毒,对于每一种病毒都有不同的药物对应开发出来,大家可以任选一种抗病毒药物作为介绍的对象,说明其作用(发展史,算补充额外评分)并给出合成方法(评价其合成路线的优缺点,算补充额外评分)。

像齐多夫定、拉米夫定、阿德福韦酯、阿昔洛韦等等这些一般都为畅销药物,所以大家可以通过一些专著和文献综述都可以找到资料来进行参与

希望大家多多关注化学版块,无论参与与否,此贴长期有效大家可以作为收藏就当拓展眼界,我们也想给大家提供一些前沿及实用型的知识的平台

完整介绍及合成路线回贴视为有效,有效贴将有50-100金币作为奖励


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本帖最后由 leizw 于 11-2-11 10:36 编辑

Chemical Name: 3-Azido-3-deoxythymidine  
中文别名 3'-叠氮-3'-脱氧胸苷;3'-叠氮-3'-脱氧胸苷;3'-叠氮-3'-脱氧胸甙
化学名 1-(3-叠氮-2,3-二脱氧-β-D-呋喃核糖)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Generic Name: 齐多夫定;Zidovudine
Other Names: Azidothymidine;Zidovudine;Cpd S;AZT;BW-A509U;AZTEC;Retrovir
CAS: 30516-87-1
Formula: C10H13N5O4  

Mole Weight: 267.24621  

齐多夫定(ZDV),又称叠氮胸苷(AZT),是一种抗病毒药物,属核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。它也是第一个用于治疗HIV感染的药物。

齐多夫定是第一个用于治疗艾滋病和HIV感染的药物。美国人Jerome Horwitz于1964年首先合成齐多夫定。原本希望能将其研发成抗肿瘤药物,但证明对小鼠肿瘤无效后放弃。 1985年,美国国家癌症研究所的三位科学家Samuel Broder、Hiroaki Mitsuya、Robert Yarchoan与宝威公司的Janet Rideout等将其研发成第一个抗HIV药物。 1987年3月20日,FDA批准齐多夫定用于治疗艾滋病,1990年又被批准用于预防性治疗。

本品为抗病毒药,在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定,后者能选择性抑制HIV逆转酶,导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。

不良反应:有骨髓抑制作用,可引起意外感染、疾病痊愈延缓和牙龈出血等;肌病;乳酸中毒/严重肝脂变性肿大:



Reference 1:
    Glinski, R.P.; et al.; Nucleotide synthesis. IV. Phosphorylated 3-amino-3-deoxythymidine and 5-amino-5-deoxythymidine and derivatives. J Org Chem 1973, 38, 25, 4299.
Reference 2:
    Castaner, J.; Prous, J.; BW-A 509 U. Drugs Fut 1986, 11, 12, 1017.

从其合成路线来说,原料都比较贵,从廉价易得的原料开始合成来先合成糖基,再与碱基进行糖苷化,相信成本会有所下降
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本帖最后由 leizw 于 11-2-16 22:54 编辑

Chemical Name: (-)-1-[(2R,5S)-2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
      (-)-(2R,5S)-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine  
(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮
Generic Name: 拉米夫定;Lamivudine
Other Names: Lamivudine;GG-714;(-)-BCH-189;(-)-SddC;BCH-790(fomer code);GR-109714X;3TC;Zefix;Heptovir;Heptodin;Epivir-HBV;Zeffix;Epivir;3TC
CAS: 134678-17-4
Related CAS: 131086-21-0 (cis-isomer)
Formula: C8H11N3O3S  
Mole Weight: 229.25917  
structure:  


Company: Shire BioChem (Originator), GlaxoSmithKline (Licensee)  
Usage: Agents for Liver Cirrhosis, AIDS Medicines, Anti-Hepatitis B Virus Drugs, Anti-Hepatitis Virus Drugs, Anti-HIV Agents, ANTIINFECTIVE THERAPY, Antiviral Drugs, GASTROINTESTINAL DRUGS, Liver and Biliary Tract Disorders, Treatment of, Reverse Transcriptase Inhibitors  乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。
作为核苷类抗病毒药物,有以下缺点:较窄的适应证,有限的治疗效果;遥遥无期的疗程;停药后的“反弹”,可能使病情明显加重,甚至恶化。
常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻,症状一般较轻并可自行缓解。
不良症还有:横纹肌溶解症

合成:

Reference 1:
    Choi, W.-B.; Yeola, S.; Liotta, D.C.; Wilson, L.S.; Schinazi, R.F.; In situ complexation directs the stereochemistry of N-glycosylation in the synthesis of oxathiolanyl and dioxolanyl nucleoside analogues. J Am Chem Soc 1991, 113, 9377-9.
Reference 2:
    Coates, J.A.V.; Mutton, I.M.; Penn, C.R.; Storer, R.; Williamson, C. (BioChem Pharma Inc.); 1,3-Oxathiolane nucleoside analogues. EP 0625150; JP 1993501117; JP 1999080153; JP 2000128787; WO 9117159 .
Reference 3:
    Belleau, B.; Nguyen-Ba, N. (BioChem Pharma Inc.); Substd.-1,3-oxathiolanes with antiviral properties. EP 0382526; EP 0711771; JP 1996119967; JP 2000143662; US 5047407 .
Reference 4:
    Storer, R.; Belleau, B.; Noble, S.A.; Lamont, B.; Clemens, I.R.; Williamson, C.; The resolution and absolute stereochemistry of the enantiomers of cis-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine (BCH189): Equipotent anti-HIV agents. Nucleosides Nucleotides 1993, 12, 2, 225.
Reference 5:
    Storer, R.; Wilcox, P.; Daniel, M.; Collis, P.; Cameron, J.M.; Lamivudine. Drugs Fut 1993, 18, 4, 319.



Reference 1:
    Jones, M.F.; Siddiqui, A.; Payne, J.J.; Tse, H.L.A.; Humber, D.-C.; Ramsey, M.V.J.; Zacharie, B.; Jin, H.; Evans, C.A.; Expeditious preparation of (-)-2-deoxy-3-thiacytidine (3TC). Tetrahedron Lett 1992, 33, 32, 4625-8.
Reference 2:
    Storer, R.; Wilcox, P.; Daniel, M.; Collis, P.; Cameron, J.M.; Lamivudine. Drugs Fut 1993, 18, 4, 319.
Reference 3:
    Kim, H.O.; Chu, C.K.; Beach, J.W.; Schinazi, R.F.; Doong, S.-L.; Alves, A.J.; Pohl, D.; Chang, C.-N.; Jeong, L.S.; Cheng, Y.-C.; Synthesis of enantiomerically pure (2R5S)-(-)-1-[2-(hydroxymethyl)oxathiolan-5yl]cytosine as a potential antiviral agent against hepatitis B virus (HBV) and human immunodeficiency virus (HIV). J Org Chem 1992, 57, 8, 2217-9.



中国药科大学对其工艺做了一些改性  中国药物化学杂志  2008 28 3 203-205
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