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[【科研动态】] 研究者开发了针对免疫检查点抑制剂的新疗法

[【科研动态】] 研究者开发了针对免疫检查点抑制剂的新疗法

据报道,有研究者使用了一种DNA-encoded monoclonal antibody技术开发针对免疫检查点抑制剂的单克隆抗体的新疗法,将该技术应用在小鼠肿瘤模型中,观察到小鼠体内的肿瘤组织明显缩小,在临床前动物试验中取得了突破性的实验结果。对于医药科学研究来说,肿瘤模型公司提供的人类疾病动物模型,可以更方便、有效和全面的认识人类疾病的发生发展规律,同时避免了人体实验造成的伤害。
随着转基因技术的发展和肿瘤发病机制研究的不断深入,更成熟的转基因肿瘤动物模型将逐步建立并应用与科学及临床研究。美迪西提供新药研发服务,可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。
免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向,目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种,按照上市时间,分别是CTLA-4抑制剂,PD-1抑制剂,和PD-L1抑制剂。文章中所描述的新疗法由Inovio公司研发,研究者主要开发一种合成的、序列优化的DNA质粒,该质粒编码抗小鼠CTLA-4单抗,当它直接进入体内后由dMAb(DNA-encoded monoclonal antibody)提供的遗传指令使患者自身的细胞成为制造治疗性单克隆抗体产物的工厂,即自身细胞主动表达抗体。在进入人体后借助于电穿孔装置来增强DNA质粒摄取,这样即使单剂量也能够显着和延长的抗体表达,增加其对肿瘤的疗效。
CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4),又名CD152,由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员,二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞(Treg)。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应(TCR)以及介导Treg的抑制功能。
研究发现,针对小鼠CTLA-4分子的高度优化的dMAb可在体内稳定表达,并观察到小鼠体内的肿瘤组织明显缩小。该方法会大大刺激小鼠体内CD8 + T细胞浸润,实现了多种小鼠肿瘤模型的肿瘤清除。
研究人员接着开发了人类检查点抑制剂分子在小鼠体内的表达以及它们激活人类T细胞的抗肿瘤免疫能力。研究表明编辑人Ipilimumab和Tremelimumab的优化dMAb在体内有效表达,分别为85μg/ mL和58μg/mL,并在血清中维持高于15μg/ mL超过一年之久。增强人T细胞的活化,具有抗肿瘤的潜力。
研究者表示,Inovio的dMAb产品可能改变传统的单抗因为其制造复杂性和治疗时的高剂量可能会限制这项技术的广泛应用这一限制。而且新发布的研究数据进一步支持dMAb平台可以扩展到针对癌症治疗,他们计划2019年dMAb进入人体临床试验。
该项研究首次证明了可以使用合成DNA技术在体内表达针对检查点抑制剂分子,来影响肿瘤生长。研究发现dMAb技术可能是肿瘤免疫治疗中的一个强有力的补充,在临床前动物试验研究中,dMAb实现了与传统单克隆抗体相当的抗肿瘤活性,同时通过更简单的方法提供,可以为检查点抑制剂扩大目标使用群体提供帮助。”
目前Inovio公司已经进行了多项研究,表明其dMAb候选药物能够治疗多种病毒,如流感,登革热,基孔肯雅热和HIV等。


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