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[【科研杂谈】] 传统中药雷公藤的毒性及减毒研究

[【科研杂谈】] 传统中药雷公藤的毒性及减毒研究

雷公藤是一种传统中药,具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等作用,临床广泛应用于内分泌系统、呼吸系统、皮肤科、眼科、妇科及其他领域。然而临床前动物实验和临床研究表明雷公藤具有肝脏毒性、肾毒性和生殖毒性,因此需要对雷公藤制剂进行减毒研究。

临床研究发现雷公藤不良反应的发生率以中年人居多,且男性略多于女性,其中消化系统损害为最主要也是最严重的不良反应,其次为生殖系统。其他不良反应还包括肾损害、皮肤损害、骨髓与血液系统损害、心血管损害等。

临床前动物实验研究表明,雷公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类物质均有一定的毒性,其中二萜类成分毒性最大,其次是三萜类成分,生物碱成分毒性较小。二萜类主要对心、肝、骨髓、胃肠系统、生殖系统有强烈毒性;生物碱则主要损害肝脏,对生殖系统也有较强的毒性。美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务(CRO)的公司,专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面有专业的知识,可以为客户提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。

1、雷公藤的毒性

(1)雷公藤的消化系统毒性

临床前动物实验表明,雷公藤给药后能直接造成小鼠胃底部充血,肠道出现无规则散在溃疡的症状。也有研究表明雷公藤对胃肠道系统的不良反应考虑是由于药物刺激胃肠道黏膜,引起平滑肌痉挛而产生病理现象。

(2)雷公藤的生殖毒性

实验表明,雷公藤对于男性生殖系统毒性主要表现为精子活力减少、畸形精子增多、睾丸脏器指数下降、睾丸酮水平降低、生精细胞DNA合成受阻、生精基因表达下调、诱导生殖细胞凋亡等。对于女性月经紊乱、经量减少甚至闭经、性欲减退、不孕等不良反应的机制,考虑是雷公藤甲素阻断了环腺苷酸/激酶A介导的孕激素合成酶或相关调节蛋白的表达,进而减少孕激素合成,导致生殖功能障碍。

(3)雷公藤的肾毒性

临床前动物实验表明,给予大鼠雷公藤内酯醇后,肾脏中的死亡受体Fas及其配体FasL表达数目上调,两者结合后可致表达Fas的细胞衰亡,肾脏中的细胞色素C由线粒体转入细胞后激活相应的细胞凋亡内源性通路,从而诱导细胞凋亡。雷公藤的毒性作用可表现为肾小管、肾间质出现明显的炎性细胞浸润,肾小管上皮明显变性、坏死及萎缩,提示雷公藤的肾毒性主要损伤肾小管和肾间质。

2、雷公藤的减毒研究

(1)药物配伍

用雷公藤分别与生地黄、三七、僵蚕、青风藤进行配伍,发现配伍后均可以通过调节CYP450酶系统,影响雷公藤的体内代谢过程,从而发挥配伍减毒的目的。雷公藤配伍甘草的临床前动物实验表明,低剂量甘草酸(90~100 mg•kg-1)对雷公藤甲素(0.09~0.10 mg•kg-1)诱发的慢性肝损伤有减毒作用,中高剂量甘草酸(120~480 mg•kg-1)对雷公藤甲素(0.6~1.0 mg•kg-1)诱发的急性肝损伤有减毒作用,但无明显量效关系。

甘草酸二铵(DG)是中药甘草的第3代提取物,有研究者研究发现,DG对于雷公藤甲素诱发的MDCK细胞染色体断裂具有一定的保护作用,可以显著降低雷公藤甲素诱导的细胞毒性及其引起的细胞通透性增强。DG还可以通过上调肝药酶CYP3A4的活性有效地拮抗TP产生的肝细胞毒性和ROS水平升高从而发挥肝保护作用。

中药材虎杖的根茎提取物白藜芦醇对卵巢具有良好的保护作用,白藜芦醇对雷公藤甲素损伤小鼠卵巢原始卵泡、初级卵泡、刺激卵泡和成熟卵泡数量的影响,结果显示,白藜芦醇可部分拮抗雷公藤甲素诱导的卵巢损伤。

(2)控制雷公藤产地和品种减毒

我国雷公藤属植物总共有3种,为雷公藤、昆明山海棠、东北雷公藤,3种植物临床均作雷公藤入药。雷公藤甲素为雷公藤中的有效成分,同时也是有毒成分测定雷公藤属3种植物不同群体和个体中雷公藤甲素来评价雷公藤药材质量,发现雷公藤和昆明山海棠不同个体雷公藤甲素质量分数最高值与最低值相差约50倍,不同居群雷公藤甲素质量分数最高值与最低值相差10多倍。不同来源的药材质量差异极大,毒性不可控的现状,会严重影响临床用药的安全性,故加强产地、品种来源的管理和监测,对雷公藤的安全合理使用具有独特的意义。

(3)雷公藤药材部位控制减毒

相关研究证实,雷公藤全株均有不同程度的毒性,嫩芽及叶毒性最大,花次之,根皮再次之,木质部最小,大鼠急性毒性实验证实雷公藤根皮提取物(腹腔注射)的半数致死量(LD50)为(3.92±0.02)g•kg-1,根心提取物的LD50为(7.25±0.02)g•kg-1,临床传统药用主要是去二层皮的根木质部即去根皮的根心。适当的区分利用不同的给药部位有利于控制雷公藤的毒性,减少毒副作用,保证雷公藤的安全合理用药,还可以促进雷公藤资源的合理开发利用和指导相关产业的特色发展。

(4)改变剂型和给药途径

雷公藤最初的应用剂型是汤剂,随着中药现代化制剂工艺的发展,雷公藤也出现了双层片、纳米乳、微乳凝胶剂、定时释药凝胶微丸、胃漂浮缓释制剂等新剂型。新剂型的研发应用在一定程度上可减小原药物的不良反应、增强疗效,扩大其临床应用。研究发现,雷公藤胃漂浮缓释制剂和雷公藤红素胶体二氧化硅固体分散体均能使药物在胃中缓慢稳定释放,且释放完全,减少了由于局部药物浓度过高对胃的刺激性,达到增效减毒作用。有研究者将口服的雷公藤多苷片改良为穴位贴敷剂用于治疗类风湿关节炎,不但减少了给药量,还降低了胃肠道不良反应的发生率。

(5)加工炮制

在雷公藤饮片加工过程中采用净制法、煮法、炙法等传统炮制方法均能有效地降低其毒性,研究者发现,雷公藤经黄泥包裹烘箱煨制后与生药相比肝毒性明显下降。近年来随着生物工程技术的发展,有学者利用曲霉菌和根霉菌对雷公藤进行整体固态生物转化研究,发现转化后会产生一定的脱毒持效作用。有研究发现,较生药相比采用双向固体发酵的原理和方法获得的灵雷菌质具有改善肾损伤效果好、低肝脏毒性的特点。

目前雷公藤已经成为半个世纪发生中毒最多的中药之一,其毒性在传统中草药中排在前列,然而雷公藤作为具有中国特色的治疗风湿性疾病的良药,应该对其进行减毒研究以最大限度地发挥该药的治疗优势。在雷公藤的药理及减毒研究中,需要将传统中医理论与现代药理药效学、临床前动物实验和临床研究相结合,加强细胞水平、基因水平等方面的研究,为雷公藤的临床用药安全提供科学依据。


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